中国戈谢病诊治专家共识(2015) 戈谢病(Gaucher disease)是较常见的溶酶体贮积病,为常染色体隐性遗传病。该病由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变导致机体葡萄糖脑苷脂酶(glucocerebmsidase;又称酸性p葡萄糖苷酶,acid pglucosidase)活性缺乏,造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺,甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积,形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”,导致受累组织器官出现病变,临床表现多脏器受累并呈进行性加重。葡萄糖脑苷脂酶基因位于染色体1q21,已报道戈谢病患者该基因突变超过400种,突变类型及比例有种族差异,且基因型与临床表型的关系尚不确定。戈谢病发病率在不同种族间有很大差异,国内目前暂无准确的流行病学数据。 由于疾病罕见,加之没有特异性的症状体征,在临床上经常会出现延误诊断,进而贻误最佳治疗时机。为规范戈谢病的诊断和治疗,推动该疾病领域的学术发展,在借鉴国外相关指南、共识等文献资料的基础上,我们对溶酶体贮积病医疗协作组联合跨学科专家于2011年共同编写的《中国戈谢病诊治专家共识》‘51进行修订,对戈谢病的临床表现、诊断及鉴别诊断、治疗等相关内容进行补充,新增诊断流程等内容,供临床医生参考。【临床表现及分型】 戈谢病常有多脏器受累的表现,但轻重程度差异很大。根据神经系统是否受累,将戈谢病主要分为非神经病变型(I型)及神经病变型(Ⅱ型及Ⅲ型)MJ。其他少见亚型(围产期致死型、心血管型等)也有报道。 I型(非神经病变型):为最常见亚型(在欧美达90%,东北亚患者中占比例略低)H J,无原发性中枢神经系统受累表现,一些I型戈谢病患者随着疾病进展可能出现继发神经系统临床表现(如脊髓受压等)。各年龄段均可发病,约2/3患者在儿童期发病。症状轻重差异很大,一般来说,发病越早,症状越重。脏器表现主要为肝脾肿大,尤以脾肿大显著,常伴脾功能亢进,甚至出现脾梗死、脾破裂等。血液学主要表现为血小板减少和贫血,部分患者白细胞减少,可伴有凝血功能异常。患者表现面色苍白、疲乏无力、皮肤及牙龈出血、月经量增多,甚至出现危及生命的出血现象。多数患者有骨骼受侵,但轻重不一。受侵犯部位主要包括早期的腰椎、长骨干骺端、骨干以及中后期的骨骺和骨突¨J。患者常有急性或慢性骨痛,严重者出现骨危象(严重骨痛急性发作,伴发热及白细胞增高、红细胞沉降率加快)。X线表现为股骨远端的烧瓶样畸形、骨质减少、骨质疏松,重者出现骨的局部溶解、骨梗死、病理性骨折、关节受损等。骨骼病变可影响13常活动,并可致残。儿童患者常见的表现依次是骨质稀疏、长骨干骺端烧瓶样畸形、长骨干骺端密度不同程度的减低、骨皮质变薄等,可有生长发育迟缓呻J。部分患者可有肺部受累,主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。此外,患者还会出现糖和脂类代谢异常、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤发病风险增高、胆石症、免疫系统异常等表现。Ⅱ型(急性神经病变型):Ⅱ型患者除有与I型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外,主要为急性神经系统受累表现。常发病于新生儿期至婴儿期,进展较快,病死率高。有迅速进展的延髓麻痹、动眼障碍、癫痫发作、角弓反张及认知障碍等急性神经系统受损表现,精神运动发育落后,2~4岁前死亡。一些重度患者会出现关节挛缩。Ⅲ型(慢性或亚急性神经病变型):早期表现与I型相似,逐渐出现神经系统受累表现,常发病于儿童期,病情进展缓慢,寿命可较长。患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍,并有共济失调、角弓反张、癫痫、肌阵挛,伴发育迟缓、智力落后。Ⅲ型可分为3种亚型,即以较快进展的神经系统症状(眼球运动障碍、小脑共济失调、痉挛、肌阵挛及痴呆)及肝脾肿大为主要表现的Ⅲa型,以肝脾肿大及骨骼症状为主要表现而中枢神经系统症状较少的mb型,其他症状较轻,以心脏瓣膜钙化及角膜混浊为特殊表现,主要出现在德鲁兹人群的ⅢC型一1。戈谢病的临床分型较为复杂,在未出现神经系统症状之前,有些Ⅲ型患者的表现和I型很难区分。【诊断】 戈谢病临床表现为不明原因的脾肿大、肝肿大、贫血、血小板减少、骨痛、神经系统症状等。诊断需结合临床表现、实验室检测及病理学检查等进行综合判断。1.葡萄糖脑苷脂酶活性检测:葡萄糖脑苷脂酶活性检测是戈谢病诊断的金标准。当其外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性降低至正常值的30%以下时,即可确诊戈谢病。国内相关研究表明,戈谢病患者的酶活性常低于正常值的28%,由于检测方法及参考值存在差异,不同实验室酶学的检测结果可能有所不同,应该根据各实验室的实际情况确定酶活性正常值。但是值得注意的是,少数患者虽然具有戈谢病临床表现,但其葡萄糖脑苷脂酶活性低于正常值低限但又高于正常低限30%时,需参考该患者血中生物学标志物结果(壳三糖酶活性等),进一步做基因突变检测,从而实现确诊。 外周血白细胞葡萄糖脑苷脂酶活性检测需采集新鲜全血样本,并在短时间内分离白细胞。部分实验室使用干血纸片法(或称干血斑法dried bloodspots,DBS)采集、运输、储存样本,用于包括戈谢病在内多种溶酶体贮积症的诊断。该方法采样方法简便易行,仅需将患者新鲜全血滴在滤纸上,获得直径约1cm血斑,于室温放置4 h直至干燥,然后将滤纸置于密封塑料袋中运输到中心实验室,每个干血斑约需50ul全血。干血纸片法适合在远离检测中心的地区开展戈谢病高危疑似患者酶学筛查。 血浆壳三糖酶活性检测可用于戈谢病患者的辅助诊断和治疗效果的检测。壳三糖酶是由活化的巨噬细胞在特殊环境下产的,该酶的活性是目前戈谢病众多生化标志物中升高最显著的,患者的结果通常较正常人增高数百或上千倍。在应用酶替代治疗(enzyme replacement therapy,ERT)后,治疗有效患者的壳三糖酶活性会显著下降,是能够辅助戈谢病及监测治疗效果的生物学标志物。2.骨髓形态学检查:大多数戈谢病患者骨髓形态学检查能发现特征性细胞即“戈谢细胞”,该细胞体积大,细胞核小,部分胞质可见空泡。但该检查存在假阴性及假阳性的情况。假阴性:即当未查见戈谢细胞时,仍不能否定患有戈谢病,需要通过葡萄糖脑苷脂酶活性检测进行确诊。假阳性:骨髓中的单核巨噬细胞等会吞噬细胞碎片或脂质代谢产物,形成与“戈谢细胞”相似的“类戈谢细胞”,在慢性髓性白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤中都可能出现这种“类戈谢细胞”。因此,当骨髓中查见“戈谢细胞”时,应高度怀疑戈谢病,但并不能确诊戈谢病,需在鉴别区分其他疾病的同时,进一步做葡萄糖脑苷脂酶活性测定。3.基因检测:目前已发现的葡萄糖脑苷脂酶基因突变类型有400多种,相似的表型可有多种不同基因型,而相同基因型的患者临床表现、病程及治疗效果也不同。葡萄糖脑苷脂酶基因的突变类型具有种族差异,并与临床表型相关。到目前为止已发现中国人戈谢病基因突变类型约40种,以IA44P为最常见的突变类型,可出现在有神经系统症状及无神经系统症状的戈谢病各型患者中,其次为F213I、N188S、V375L和M416V突变类型clj。基因诊断并不能代替酶活性测定的生化诊断,但可作为诊断的补充依据并明确对杂合子的诊断。少数突变与患者的临床分型具有相关性,对判断疾病程度和预后具有指导作用。如果已通过酶学检测确诊戈谢病,可进行基因分子检测,以预测患慢性神经性戈谢病的风险,以及确定合理的治疗。 我科是戈谢病筛查中心成员,凡遇到上述症状和相关病史者,及时来院筛查。
理想的血铅水平应是零,但由于环境污染体内血铅常常并不为零。美国国家疾病控制中心(CDC)1991年将血铅质量浓度≥100mg/L定义为儿童铅中毒 (childhood leadpoisoning)。近来开始重视血铅≥100mg/L是一个群体流行病学的概念,而并非临床医学上的诊断标准。2006年我国调整了儿童铅中毒的诊断标准,提出了高铅血症概念,制定了铅中毒的干预和治疗方案.1.铅中毒的危害与现状铅中毒对儿童的危害是一个剂量-效应连续的过程,累及神经、血液、消化、泌尿、免疫、内分泌等全身多系统并影响生长发育。Miranda等的研究提示:儿童血铅质量浓度为20一50mg/L时,就可以影响儿童阅读与计算能力,以阅读更明显。chen等对血铅质量浓度为200~440mg/L 780例12—33月龄的儿童驱铅治疗后随访到7岁,观察到铅中毒可损伤儿童认知力。Nevin证实美国等9国犯罪率与学龄前儿童血铅水平成正相关。Ronchetti等认为孕母血铅(出生前)比婴儿出生后血铅更影响婴儿一生的智力。FLeece等报道了1例产前铅暴露所致新生儿铅中毒脑病。低收入者、儿童玩具和旧城改造等增加了儿童铅中毒机会。但随着各国对环境保护的重视,除少数工业污染区外,儿童平均血铅水平已出现明显的下降趋势。目前我国多数城市儿童的平均血铅质量浓度在50~90mg/L,其中>100mg/L的比例在10%~40%,而≥200mg/L的比例小于2%,需要用药物进行驱铅治疗的比例则更低。2.铅中毒的表现2.1 急性或亚急性中毒临床表现为口内有金属味,流涎,呕吐(呕吐物为白色奶块状),剧烈腹痛。四肢末端感觉减退,可出现铅麻痹。铅中毒性脑病时出现剧烈头痛、惊厥甚至昏迷。2.2慢性中毒儿童对铅暴露的反应与血铅水平无线性关系,多为非特异性表现。多见于3岁以后的患儿。一般从铅暴露到出现症状时间为3~6个月。可影响儿童的心理、行为和免疫力,以头昏、全身无力最为明显。可出现纳差、腹痛、腹泻或便秘。矮小,多动与学习障碍。齿龈边缘有黑色铅线,面容为灰色(铅容),低色素正常红细胞型贫血3.铅中毒的诊断3.1 诊断标准 CDC将血铅质量浓度≥100mg/L定义为儿童铅中毒,目前国外仍以此为干预标准。2006年我国高铅血症标准:连续2次静脉血铅质量浓度≥100mg/L且<200mg/L;铅中毒标准:连续2次静脉血铅质量浓度≥200mg/L,并依据血铅水平分为轻、中、重度铅中毒。3.2 分级诊断 我国的分级为≥100ug/L且<200mg/L为高铅血症;≥200mg/L且<250mg< span="">/L为轻度铅中毒;≥250mg/L且<450mg/L为中度铅中毒;≥450mg/L为重度铅中毒。美国CDC将血铅水平分为5级:I级<100mg/L;II-A≥100mg/L且<150mg< span="">/L;II-B级≥150ug/L且<200ug/L;III级≥200ug/L且<450ug< span="">/L;IV级≥450ug/L且<700ug< span="">/L;V级≥700ug/L。其中,I级是目前认为相对安全的血铅水平,而II~V级属于不同程度的铅中毒。3.3 测定方法与标本的选择 血铅的测定方法有核素稀释质谱法、原子吸收光谱法和电化学法等。前者最为精确,但设备要求高,费用昂贵,通常只用于研究工作;而后两者没有优劣之分,关键是测定过程的质量控制。根据标本采集方法的不同,有静脉血铅、外周毛细血管血铅和纸片法血铅之分,后两者只能作为筛查的方法,不能作为诊断和治疗的依据。齿铅和发铅由于测定的技术要求高,只有研究的价值而没有实际应用价值。原卟啉、锌卟啉不再作为儿童铅中毒的筛查指标。4.铅中毒的处理4.1 治疗原则 依据文献 高铅血症和轻度铅中毒的治疗为脱离铅污染源,卫生指导并给予营养干预,一般不需要驱铅药物治疗,或适当给予杞枣口服液、智杞颗粒、千果花等中成药。中、重度铅中毒需要用螯合剂驱铅治疗。4.2 驱铅治疗 治疗首选二巯丁二酸(DMSA)。用法:每次350mg/m2(体表面积)或10mg/(kg·d),每日3次口服,连续5d,继而改为每日2次给药,每次药量不变,连续14d。每个疗程共计19d。对无法完全脱离铅污染环境的儿童则应采用依地酸钙钠进行治疗,用量为1000(中度)一1500(重度)mg/m2(体表面积),静脉或肌内注射,5d为1疗程。停药2~6周后复查血铅,如≥450ug/L可重复上述治疗方案;如连续2次复查血铅<450ug/L且≥250ug/L,按中度铅中毒处理。血铅质量浓度≥700ug/L,应即复查静脉血铅,确认后立即在有能力治疗的医院住院治疗。根据患儿病史,经口摄入的要排除消化道内大量铅污染物巯丁残留,必要时给予灌肠、洗胃等办法。采用DMSA和依地酸钙钠联合治疗。联合治疗应先用DMSA治疗4h,当患儿出现排尿后,方可使用依地酸钙钠,否则易导致铅中毒性脑病。治疗期间应检测肝肾功能、水电解质等指标。联合治疗结束后复查血铅,如≥700ug/L可立即重复联合治疗方案,如≥450ug/L,按重度铅中毒治疗。连续驱铅治疗3个疗程后,应检侧血中铁、锌、钙等微量元素水平,及时予以补充。并严密观察治疗效果。对于新生儿铅中毒目前治疗经验不多。笔者所在科室曾用二巯丙磺钠(Na—DMPS)治疗1例新生儿重症铅中毒(血铅质量浓度600ug/L),疗效满意,未见明显副反应。5.铅中毒的预防儿童高铅血症和铅中毒是完全可以预防的。环境中的铅尘是儿童铅中毒的主要来源。儿童食品及餐具应加罩防尘。保证儿童膳食平衡及各种营养素的供给,教育儿童养成良好的饮食习惯。现在我国城乡儿童血铅质量浓度≥200ug/L的比例很低,一般不需要做血铅普查。1-2岁的儿童与有铅中毒高危因素的儿童为筛查重点。通过环境干预、开展健康教育、有重点的筛查和监测可以达到预防和早发现、早干预儿童铅中毒的目的。
蒽环类药物心脏毒性防治专家共识-2011 蒽环类药物如多柔比星、表柔比星、柔红霉素等被广泛地应用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤,包括急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、软组织肉瘤等。以蒽环类药物为基础的化疗方案是一线治疗的经典方案,蒽环类药物和其他化疗药物(如紫杉类)及分子靶向药物的联合应用可以取得协同增强的抗肿瘤效应。蒽环类药物的抗肿瘤疗效确切,其安全性也越来越受到重视。蒽环类药物会引起脱发、骨髓抑制、心脏毒性等副反应,针对骨髓抑制可以应用多种细胞因子(G-CSF 等)进行预防和治疗,而心脏毒性仍有待进一步研究。蒽环类药物导致的心脏毒性呈进展性与不可逆性,且第1 次使用蒽环类药物就可能对心脏造成损伤,因此早期监测并早期预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要。现就蒽环类药物心脏毒性的特点、机理、诊断和防治等综论如下,供临床肿瘤医师参考。江汉大学附属第三医院肿瘤科曾辉【临床表现和特征】 蒽环类药物导致的心脏毒性按出现的时间进行分类,分成急性、慢性和迟发性心脏毒性。给予蒽环类药物后的前几年中超过50% 的患者发生左心室结构和功能亚临床改变,比如后负荷的增加或收缩能力的下降。说明大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害,而且随着时间的延长损害越明显。蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。 但近来研究显示低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性,接受低剂量多柔比星治疗的患者在长期随访时发现了心功能的异常,因此并没有绝对的安全剂量,其原因可能是存在个体差异,患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环类药物的易感性不同。越来越多的研究证实蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1 次应用时就有可能出现,呈进行性加重,且不可逆。【机理】 虽然蒽环类药物诱导心脏毒性的机制仍不清楚,但现有的证据揭示了其心脏毒性与产生的自由基直接有关。蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基,尤其是羟自由基的生成,导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA 的损伤等。铁的螯合物可以抑制由自由基触发的心脏毒性反应。 有别于其抗肿瘤活性的机制,蒽环类药物心脏毒性的主要机制是铁介导的活性氧簇(ROS)的产生及促进心肌的氧化应激。其它潜在的蒽环类药物的心脏毒性包括毒性代谢产物的形成,抑制核苷酸及蛋白合成,线粒体膜绑定的损害,诱导凋亡,干扰细胞内钙离子稳态,呼吸链蛋白的改变,提高线粒体细胞色素C 释放等。蒽环类药物可以导致心肌细胞损伤,诱导心脏线粒体病以及慢性心肌病的线粒体DNA 和呼吸链的损伤。 心脏为何比其他组织更易遭受蒽环类药物导致的氧化应激损伤?相较于其他细胞,蒽环类药物更易在心肌细胞停留,因为心脏组织缺少过氧化氢酶,其抗氧化活性较弱。另外,心肌细胞富含线粒体,是产生ROS 的根源。蒽环心磷脂的亲和力较高,进入到线粒体,结合心磷脂从而抑制呼吸链,造成心脏损伤。【诊断】 药物性心脏毒性指接受某些药物治疗的患者,由于药物对心肌的毒性作用,引起心肌损害产生心律失常、心脏收缩或舒张功能异常、心脏传导功能异常甚至心肌肥厚或心脏扩大的心脏病变。药物心脏毒性的定义指的是下面的一项或多项:(1)左室射血分数(LVEF)降低的心肌病,表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低;(2)充血性心衰(CHF)相关的症状;(3)CHF 相关的体征,如第3 心音奔马律、心动过速,或两者都有;(4)LVEF 较基线降低至少5% 至绝对值<55%,伴随CHF 的症状或体征;或LVEF 降低至少10% 至绝对值<55%,未伴有症状或体征。 但该定义不包含化疗药物使用早期发生的亚临床的心血管损伤。 抗肿瘤药物中引起心脏毒性的药物常见的有蒽环类药物、紫杉类药物及分子靶向类和抗血管生成抑制剂等药物。联合化疗可以增强抗肿瘤疗效,其导致的心脏毒性也越来越受到重视。药物性心脏毒性主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶谱的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。现在国外多数临床研究都是根据纽约心脏协会(NYHA)关于心脏状态的分类评估或不良反应评价标准(NCI CTC 3.0)进行心脏毒性分级的评定。 目前广泛应用于临床的多种无创监测方式,主要是用于监测心功能变化,如超声心动图、MUGA 等,但通常只能检测出心脏毒性的晚期阶段。心内膜心肌活检(EMB)是公认的评估蒽环类心脏毒性最敏感、最特异的方法,但考虑其为有创性检查,临床应用受到限制。蒽环类药物导致的心肌病活检样本具有特征性改变,光镜下的病理学改变为心肌水肿、心肌细胞消失、间质纤维化等;电镜下为心肌纤维溶解、纤维束广泛消失,线粒体裂解以及心肌细胞内空泡形成。有研究显示,多柔比星累积量与EMB 分级间具有良好的相关性。【防治】 蒽环类药物心脏毒性影响患者的生活质量,严重者甚至危及患者的生命。蒽环类药物导致的心脏毒性呈进展性、不可逆性,因此早期监测和早期预防蒽环类药物心脏毒性显得尤为重要。心脏毒性的监测 蒽环类药物心脏毒性的检测方法有:心电图、超声心动图、心内膜心肌活检、血清心肌肌钙蛋白、脑钠肽等。心电图及心肌酶检测为目前临床治疗前后的常规检测项目,但缺乏特异性。左室射血分数(LVEF) 和缩短轴分数(FS)是最常用的监测方法,可区分危险人群,对预防心衰有重要意义。然而,LVEF 常低估心脏损伤,LVEF正常者可有亚临床的心功能损伤,因此,LVEF对早期亚临床心脏疾病的检测并不敏感。一些研究显示舒张功能障碍是蒽环类药物诱导的心功能障碍的早期表现,因此,用多普勒超声心动检查心脏舒张功能对于早期监测心脏毒性是一个敏感的方法。另外,心内膜心肌活检仍是特异性和敏感性较高的监测手段,必要时应用。 近年来,生化标记物如心肌肌钙蛋白(cTn)和脑钠肽(BNP)等作为心脏毒性的生化检测指标受到了很多关注。心肌肌钙蛋白是参与肌肉收缩的重要调节蛋白,分别由源于不同基因的3 个亚基组成:心肌肌钙蛋白C(cTnC)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)和心肌肌钙蛋白I(cTnI)。在心肌发生变性坏死,细胞膜破损时,cTnI、cTnT 弥散进入细胞间质,出现在外周血中。应用蒽环类药物化疗的患者cTnT/TnI 的水平显著增高,且与心脏舒张功能不全相关。在出现明显的LVEF变化前,cTnT/TnI 即可监测到多柔比星等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。BNP 浓度与心衰程度相关,是判定心衰及其严重程度的客观指标,可依此评价心脏功能。近来的研究也显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间BNP 的升高与左室功能的损害相关。ESMO 关于化疗心脏毒性的临床实践指南建议:抗肿瘤治疗中定期监测cTnI(化疗结束时、结束后12、24、36、72 小时和1 个月)和BNP(化疗结束时、结束后72 小时),以降低心脏毒性的发生危险。心脏毒性的预防和处理 《ACC/AHA 成人慢性心力衰竭诊断治疗指南》建议大多数心衰患者需常规应用3 类药物:血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和β- 受体阻滞剂治疗心衰。因为蒽环类药物引起的心衰/ 心肌病伴有快速性心律失常,在治疗蒽环类药物引起的心衰中,临床上通常使用β- 受体阻滞剂对症治疗。然而,对于癌症化疗患者的心脏毒性的预防通常被临床肿瘤医生所忽视。 减少蒽环类药物心脏毒性的策略包括:心脏毒性药物治疗前,充分评估心脏毒性的风险。调整用药剂量或方案,加强监测心功能,采用其他剂型(如脂质体剂型)等。循证医学显示:右丙亚胺(DEX) 是唯一可以有效预防蒽环类药物导致心脏毒性的药物,目前已在美国、欧盟等临床上广泛应用。 (1)首次使用蒽环类药物前就应用右丙亚胺,以有效预防蒽环类药物心脏毒性目前被研究证实和权威指南推荐用于心脏毒性保护的药物是右丙亚胺(DEX),可有效预防蒽环类药物亚临床心脏毒性的发生。 DEX 是螯合剂EDTA 的类似物,容易穿透细胞膜并在细胞内发生酶催化和非酶催化水解反应,终产物与一些中间体均有铁螯合作用,不仅可以与游离态铁离子螯合,而且可以从 Fe3+- 蒽环类螯合物中夺取 Fe3+,从而抑制Fe3+- 蒽环类螯合物诱导的自由基的产生,进而抑制蒽环类药物的心脏毒性。另外,近期一项研究还显示DEX在无铁无酶的情况下,本身就具有清除自由基(超氧阴离子自由基、羟基自由基等)、抗氧化的作用。 多中心随机对照临床研究显示DEX 对接受蒽环类药物化疗的乳腺癌患者具有显著的心脏保护作用,且不影响蒽环类药物的抗肿瘤疗效。2004 年发表于《新英格兰医学杂志》的研究也证实右丙亚胺可以预防急性淋巴细胞白血病(ALL)患者使用多柔比星所致的心肌损伤。国内多中心Ⅱ期临床试验也证实右丙亚胺与多柔比星联合治疗乳腺癌、淋巴瘤时,对由多柔比星引起的心脏毒性保护作用明显。《ACC/AHA成人慢性心力衰竭诊断治疗指南》中指出右丙亚胺对接受蒽环类药物化疗的患者具有心脏保护作用。另外,2010 年《非霍奇金淋巴瘤NCCN 指南》和《老年肿瘤NCCN 指南》中都明确指出如果治疗使用蒽环类药物应当密切监测心功能,可加用右丙亚胺作为心脏保护剂。 有效预防蒽环类药物导致的心脏毒性,应在第1 次使用蒽环类药物前就联合应用右丙亚胺,右丙亚胺与蒽环的剂量比为10~20:1(推荐DEX:ADM=20:1,D E X : D N R = 2 0 : 1 ,D E X : E P I = 1 0 : 1 ,DEX:MIT=50:1)。右丙亚胺用专用溶媒乳酸钠配置后,再用0.9% 氯化钠或5% 葡萄糖注射液稀释至200ml,快速静脉输注,30 分钟内滴完,滴完后即刻给予蒽环类药物。 其他的心脏保护剂,包括辅酶Q10、左卡尼汀等,也许具有心脏保护效果但他们阻止心肌病的机制和能力尚需进一步探讨。最新的Meta 分析显示辅酶Q10、左卡尼汀、N- 乙酰半胱氨酸、维生素C、维生素E 等都没有明显的蒽环类化疗心脏保护作用,而DEX 可以使患者明显获益,心衰的发生率明显降低。 (2)减少蒽环类药物心脏毒性的其他措施 蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量相关,因此限制蒽环类药物的累积剂量可以降低其心脏毒性的发生率。通过持续静脉滴注蒽环类药物而不是弹丸式注射也可以降低蒽环类药物的心脏毒性,机制是通过降低药物的峰浓度。然而,在一个随机试验中发现48 小时的持续输注并不能获得比静脉弹丸式注射(1小时注射)更好的心脏保护效果。因此改变给药方法是否能很好地预防蒽环心脏毒性仍需深入地研究。另外,使用脂质体蒽环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性的发生率。聚乙二醇脂质体多柔比星,因不会被巨噬细胞和单核细胞所吞噬故具有更长的半衰期,其在心肌的药物分布浓度减低,降低了毒素在心肌细胞内累积的趋势,因此相较于传统的多柔比星,其心脏毒性降低,提高了安全性。 蒽环类药物是有效的抗肿瘤药物,但其导致的严重的心脏毒性影响了其在临床上的广泛应用。蒽环类药物的心脏毒性,除了患者和药物本身因素,也与临床重视不够有关。美国心脏协会(AHA)推荐,蒽环类药物治疗时,要密切监测心功能,LVEF 降低超过10% 时,建议选择更灵敏的方法进行监测,例如,动态监测肌钙蛋白等。监测、防治由化疗所致的心脏毒性,需要肿瘤科和心血管医生的密切合作,迫切需要制定化疗患者心脏毒性的监测规范或防治指南。应客观认识蒽环类药物化疗的利与弊,预防心脏毒性。治疗前应充分评估治疗的获益及潜在风险,全面了解患者的器官功能、肿瘤情况,了解药物的作用机制、代谢及相互作用、毒副反应,并与患者充分沟通,从而权衡利弊,尽量降低心衰的风险。治疗期间及治疗后应密切监测心功能,及早预防蒽环心脏毒性。
嗜酸性粒细胞增多与相关疾病嗜酸性粒细胞增多(eosinophilia)是指外周血液中嗜酸性粒细胞绝对值大于0. 4 x 109/L (400/mm' ),常伴有嗜酸性粒细胞生成和组织内堆积过多。临床上
儿童免疫性血小板减少症专家共识 免疫性血小板减少症是儿童最常见的出血性疾病,过去也称“特发性血小板减少性紫癜,或“免疫性血小板减少性紫癜。目前,更倾向于命名为“免疫性血小板减少症”,避免使用“特发性”,而选择“免疫性”,以强调其免疫相关的疾病机制,仍保留ITP的缩写。多数学者认为此病是由于机体产生血小板自身抗体,导致血小板破坏过多,从而出现皮肤粘膜、脏器出血。其发病机制涉及多种免疫细胞和细胞因子。此病临床表现差异较大,轻症者仅有外周血血小板下降而无出血表现,重症者可出现明显的出血表现甚至危及生命。随着对此病的认识的加深、各种治疗方案疗效的观察以及对其产生的副作用的认识。ITP治疗指征及各种治疗观点也得到不断的修正,目前普遍认为:急性期儿童ITP患者部分有自限性,多数患者仅一线药物有效;而慢性期治疗的目的为防止出血而不是提高血小板计数。治疗手段包括:糖皮质激素、静脉输注免疫球蛋白、抗D免疫球蛋白、达那唑、免疫抑制剂的使用(如环磷酰胺、长春新碱、环孢霉素、骁悉、硫唑嘌呤等)、脾切除,近期新增两类生物制剂:抗CD20抗体和血小板生成素(TPO)。根据这些进展及以往积累的经验,儿科血液学组特组织相关专家就儿童免疫性血小板减少症诊疗方面达成以下共识。一、ITP的诊断1外周血至少两次检测仅血小板计数< 100 ×109/ L。2皮肤出血点、瘀斑和(或) 粘膜出血等临床表现。3一般无脾脏肿大。4骨髓巨核细胞增多或正常,伴成熟障碍,并排除了其它造血系统疾病。5 婴幼儿尤其注意排除先天性血小板减少症。6 排除其他免疫性疾病以及药物因素等。7 特殊的实验室检查(有条件单位可进行):(1). 血小板膜抗原特异性自身抗体:单克隆抗体特异性俘获血小板抗原试验法,特异性高,可鉴别免疫性与非免疫性血小板减少,但不能鉴别原发性与继发性ITP。(2. 血小板生成素(TPO):不作为常规检查,可鉴别血小板生成减少(TPO升高)和血小板破坏增加(TPO正常),有助于鉴别ITP与再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征。二、ITP的分型1.急性ITP(Acute ITP):病程小于12个月2. 慢性ITP(Chronic ITP):病程大于12个月3. 难治性ITP(Refractory ITP) :脾切除无效或复发者。所有难治性ITP必须通过广泛的临床检查排除血小板减少的其他原因。4. 重型ITP(Severe ITP):血小板计数小于10 ×l09/ L,且就诊时存在需要治疗的出血症状,或常规治疗中发生新的出血症状,需要加用其他升高血小板的药物,或增加现有治疗的药物剂量。三、ITP的治疗1.一般疗法:(1)适当限制活动,避免外伤;(2)有或疑有细菌感染者,酌情使用抗生素;(3)避免应用影响血小板功能的药物,如阿司匹林等。(4)暂停预防接种。2.ITP的一线治疗(1)医学观察:血小板计数≥20×109/L,无出血表现,可先观察随访,不予治疗。在此期间,观察血小板计数的变化;作必要检查;如有感染需治疗。(2)血小板计数<20×109/L和/或出血用以下治疗:① 肾上腺糖皮质激素:常用泼尼松 剂量从1.5~2 mg/(kg.d),开始,分次口服,血小板计数≥100×109/L后稳定1~2周,逐渐减量直至停药,一般疗程4~6周。泼尼松治疗4周,仍无反应,说明泼尼松治疗无效,应迅速减量至停用。应用时,注意监测血压、血糖的变化,防治感染,保护胃粘膜。② 静脉输注免疫球蛋白(IVIg)治疗:能迅速提高血小板计数。应用指征:重型/或伴有严重皮肤黏膜瘀点、瘀斑/或伴活动性出血者。常用剂量400mg/(kg.d)×3~5天;或1.0g/(kg.d),用1天或连用2天,必要时可以重复。如出血停止、血小板上升,则改为常规剂量的糖皮质激素使用,③ 静脉输注抗-D免疫球蛋白:用于Rh(D)阳性的ITP患儿,提升血小板计数作用明显。用药后可见轻度血管外溶血,血管内溶血少见。常用剂量75ug/kg.d,×1~3天。对以上治疗无效病例首先需对诊断再评估,重复骨髓检查、单克隆抗体俘获血小板抗原技术(MAIPA)法检测抗原特异性自身抗体、进一步除外其它疾病。然后进行以下二线治疗:3.ITP的二线治疗:(1)药物治疗①Rituximab抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗):标准剂量方案375mg/m2,静脉滴注,每周一次,共四次;小剂量方案100mg/ m2每周一次,共四次。一般在首次注射4~8周内起效。②TPO和TPO受体激动剂血小板生成素拟肽romiplostim(Nplate,AMG531):首次应用从1μg/kg每周一次皮下注射开始,若血小板计数<50×109/L则每周增加1μg/kg,最大剂量10μg/kg。若持续2周血小板计数≥200×109/L,开始每周减量1μg/kg。血小板计数≥400×109/L时停药。若最大剂量应用4周,血小板计数不升,视为无效,停药。 重组TPO:国内应用重组TPO治疗难治性ITP患者,剂量1.0mg/(kg.d)×14天,副作用轻微,患者可耐受。③免疫抑制剂: 免疫抑制剂毒副作用较多,应慎重选择且密切观察。常用的免疫抑制剂包括以下几种。长春新碱环磷酰胺硫唑嘌呤,环抱素A -(2)脾切除术在脾切除前,必须对ITP的诊断作出重新评价。脾切除指征:①经以上正规治疗,仍有危及生命的严重出血或急需外科手术者,血小板计数<10×l09/L。②病程>1年,年龄>5岁,且有反复严重出血,药物治疗无效或依赖大剂量糖皮质激素维持(大于30mg/d). ③病程>3年,血小板计数持续<30×l09/L,有活动性出血,年龄>10岁,药物治疗无效者。④有使用糖皮质激素的禁忌症。 鉴于儿童患者的特殊性,仍应严格掌握适应症,尽可能地推迟切脾时间。4.ITP的紧急治疗:若发生显著的皮肤黏膜多部位出血和(或)内脏出血。应迅速提高患儿血小板计数至安全水平(血小板数≥30×109/L)。可选用甲基强的松龙冲击治疗15-30mg/kg/day共用3天,同时静脉输注丙种球蛋白1g/kg.day用2天,并可输注浓缩血小板制剂。3天后改泼尼松1-2mg/kg.day,视病情加用二线药物联合治疗。对于贫血症状明显的急性失血性贫血者可输注浓缩红细胞。停用抑制血小板功能的药物、局部加压止血、以及应用纤溶抑制剂(如止血环酸、6-氨基已酸)等。四、ITP的疗效判断①完全反应:治疗后血小板计数≥100×l09/L且没有出血表现。②有效:治疗后血小板计数>30×l09/L,并且至少比基础血小板数增加2倍,且没有出血表现。③激素依赖:需要持续使用皮质激素,使血小板计数> 30 ×109/ L或避免出血。④无效:治疗后血小板计数<30×l09/L或者血小板数增加不到基础值的2倍或者有出血表现。在ITP的疗效判断时,应至少检测两次血小板计数,两次检测之间间隔7 天以上。五、预后儿童急性ITP预后良好,80%~90%的病例在6个月内血小板计数恢复正常, 10%~20%发展为慢性ITP,约30%的慢性ITP患儿仍可在确诊后数月或数年自行恢复。3%的儿童慢性ITP为自身免疫性疾病的前驱症状,经数月或年发展为系统性红斑狼疮类风湿病或Evans综合征等。
人的平均身长有增高趋势,人们对身高的要求也越来越高。常常有些父母觉得自己的孩子长得比别的孩子矮,但是医生却说孩子的身高在正常范围内。那什么是矮小症呢?如果孩子的身高和同地区、同年龄、同性别健康孩子的身高比较低2个标准差,或孩子的身高在健康儿童生长曲线的第三个百分数以下,即称矮小症。有的家长按广告宣传买来“增高素”,钱花的不少,却没有成效。家长发现孩子矮小不要惊慌,更不要乱投医、乱用药,而要到正规医院专业的儿科内分泌门诊、儿科矮小门诊进行诊疗。经过专科医生询问详细的病史、全面的体格检查及必需的化验检查后,才能进一步明确孩子是否患矮小症。,治疗矮小症要针对病因,生长激素缺乏引起的矮小应该使用生长激素替代治疗。专家认为,人的身高是由多种因素决定的,许多内分泌激素对身高发育有重要影响,其中生长激素对身高发育起着至关重要的重要的作用。生长激素是垂体分泌的一种分子多肽,生长激素主要生理作用是对人体各种组织尤其是蛋白质有促进合成作用,刺激骨关节软骨和骨骺软骨生长,因而能增高。生长激素是否缺乏,需经过专科医生严格内分泌检查,如垂体刺激试验,经过多次抽血观察生长激素域值的变化,方可确诊。孩子身高继续增长的前提是骨骺未闭合,对垂体性侏儒,越早治疗,骨骺的软骨层增生及分化越活跃,,孩子生长的潜力和空间就越大,对治疗的反应越敏感,生长效果也就越好。使用生长激素治疗应该在医生指导下进行。另外,保证小儿适当锻炼和休息、愉快的心情、合理的营养等也很重要,而且应定期到医院随访、观察。
血友病患儿血友病患者禁止使用的镇痛药及其别名:阿司匹林(乙酰水杨酸) 消炎痛(吲哚美辛)(氨糖美辛) 潘生丁(双嘧达莫)(双嘧哌胺醇) 保泰松(磺吡酮,硫氧唑酮,苯磺唑酮,苯磺保泰松) 炎痛喜康(吡罗昔康 安尔克) 舒林酸片(枢力达片、奇诺力)血友病患者允许使用的镇痛药及其别名: 扑热息痛(乙酰氨基酚、退热净,百服宁、必理通、泰诺、扑热息痛、醋氨酚) 芬必得(布洛芬缓释胶囊) 凡是药品说明上注有“抑制血小板聚集”或“防止血栓形成”的字样,均属血友病患者禁止用药。不宜多吃的食物及维生素:鱼类及海鲜:因为鱼肉中所含的20碳5烯酸可抑制血小板凝集,从而加重出血性疾病患者的出血症状。富含20碳5烯酸的鱼类有:沙丁鱼、青鱼、金枪鱼等。血友病患者应少吃脂肪含量多的海鱼,更不宜服鱼油等制品。不过,含20碳5烯酸较少的鲤鱼、比目鱼等则可少量食用。 黑木耳有抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。大蒜、洋葱、青葱、茼蒿、香菇、龙须莱及草莓、菠萝也有一定的抗凝作用。番茄、红葡萄、桔子、中含少量类似阿斯匹林水杨酸抗凝物质。另外,紫菜、海带,辣椒中也有抗凝物质。 维生素E。有防止血栓形成的功能。 建议服用的维生素: 维生素K:为肝脏合成凝血酶原和凝血因子的必需物质,维生素K缺乏时会造成凝血障碍。本品还有镇痛作用。 维生素C:降低毛细血管的通透性,加速血液凝固。
孩子的身高你知道多少? 您在临床中是否碰到过以下情况? 周围的亲戚朋友是否向您咨询过孩子长高的问题? 在您的专科病人中,您是否发现有患儿身高偏矮? 在你的专科病人中,是否有身高不理想的患儿家长主动向您咨询长高的? 要重视孩子矮小: 社会家长对身高越来越重视,市场需求增加 身高是可以改变的 身高成为部分求学/就业的门槛 身高与月工资收入成正比 家长及孩子自身对身高提出更高的要求 身高不完全由遗传决定 矮小干预治疗原则 首先排除疾病所致矮小的原发疾病治疗,并按照矮小诊治指南筛查严格治疗标准选择有效药物及早治疗干预 生长激素是FDA/SFDA唯一批准的改善身高安全有效的药物 国际生长激素数据库的大量数据验证了生长激素的长期安全性和有效性 国际研究报道 辉瑞国际生长数据库(KIGS数据库 )1:83,000 (1987-2012) 美国国家生长协作研究(NCGS数据库)2 : 65,205 (1985-2010) 澳大利亚和新西兰生长数据库(OZGROW数据库) 3 :5,808 (1977-2011) 国内临床证据 自90年代开始超15万例患者使用rhGH进行治疗,均受到明显的疗效,,满足了家长及孩子的欲望. 身高是否需要干预治疗主要取决于家长/孩子对终身高的满意程度: 矮小干预治疗的原则 在医生的指导下,评价矮小程度,通过骨龄测评,预测终身高,了解家长/孩子对身高期望值 – 判断营养状况,排查疾病因素 – 干预治疗 优先考虑原发疾病治疗,身高差异大的考虑GH治疗 结合家长/孩子需求,综合考虑优化后天因素(营养、运动、心理、睡眠)+GH治疗 相关检查易开展,大多属于常规检查项目 配套开展项目介绍 无论是生长激素缺乏还是不缺乏引起的矮小,生长激素都是唯一安全有效改变身高的药物 目前正值孩子假期时期,,金赛厂家长效生长激素有优惠活动 .况且春天即将来临万物复苏,也是孩子长高最好的时节. 家长孩子们赶快活动吧!记住:一定要去正规医院找小儿内分泌专家把关噢!
关于孩子长高的认识误区: 误区一,父母高,孩子未来一定高。影响一个人身高的因素有很多,除了遗传之外,还有疾病,教育营养,运动,睡眠,心理,